摘要：人腦與電腦通過連續高通量的信息交互來實現深度融合是神經工程領域的重要發展愿景。腦機融合技術不但可以大幅提升運動殘障、精神疾病、感知覺缺失能等多種疾病患者的治療效果，更可以將電子計算機系統中存儲的海量信息以及高速數值計算能力直接傳遞給人腦，從而賦予個人“超能力”。植入式神經電極陣列是發展寬帶腦機融合智能系統所不可或缺的關鍵界面器件。一方面，植入式電極陣列可以同時保證大范圍和高精度地記錄神經元動作電位的精確發放時間和波形，為充分抽提神經信息，解讀腦神經網絡的活動奠定堅實基礎。另一方面，借助植入式電極陣列對神經元進行高時空精度地信息寫入，不但可以向腦內直接傳入新信息，也可能改變神經精神疾病（例如帕金森氏癥、癲癇和重度抑郁等）患者的異常神經網絡活動，從而緩解癥狀或治療疾病。電極陣列的微納加工工藝、電極的理化特征及其與神經組織的界面效應是目前腦機接口技術前端研究的重要方向，而納米材料和納米器件等新技術在神經電子界面優化方面的重要作用也愈發明顯。

1引言

人類大腦中的大約1000億個神經元之間通過復雜的動作電位傳遞信息，而這些電活動參與了感知覺產生、運動編碼和高等認知等腦功能產生過程。神經工程學集合了神經科學、控制科學、電子工程、材料學、應用數學和物理學等眾多學科的科學家和工程師，試圖理解意識和行為產生的電活動機制，并利用調控手段和假體等實現對神經缺損功能的修復和腦認知能力的提升。迄今，神經工程學已經通過技術進步造福了大量患者，例如人工耳蝸修復聽力缺損已經造福了超過30萬患者，深部腦刺激已經幫助超過10萬的帕金森、肌張力障礙、特發性障礙，甚至Tourette綜合征和強迫癥患者，人工視網膜也已經幫助數百位視覺損傷患者重見光明，而腦機接口控制的機械手幫助高位截癱患者重獲運動和外界交互的能力的案例在中外均已有所報道。近期，利用神經工程方法，科學家甚至可以讓患阿爾茲海默癥的小鼠恢復部分記憶，這項技術未來可能造福大量患者，甚至幫助人們實現超快速學習。

由于腦技術的重要性，奧巴馬執政美國期間，國立健康研究院（NIH，National Institutes of Health）提出了腦計劃（BRAIN Initiative，Brain Research through Advancing Innovative Neurotechnologies），全稱為基于創新性神經科技發展的腦研究計劃。此后美國國防部高級研究計劃局（DARPA，Defense Advanced Research Projects Agency）推出了神經工程系列研究項目，歐洲推出了人腦研究計劃，日本也推出了腦圖譜研究計劃。值得一提的是，2019年11月，美國陸軍作戰能力發展司令部向美國國防部提交了《2050年機械戰士：人機融合與國防部的未來》報告，提到的4大變革性技術：腦機接口、視覺增強、聽覺增強和外骨骼戰斗服這些方向均與神經技術發展存在諸多聯系。如圖1B，DARPA早在1970年代就已經關注神經系統，此后一直在發展、新增諸多神經技術項目，圖中標識了各項目啟動的年份或年代，字體顏色標識是否植入，背景顏色標識項目的目標領域，其中白色背景為通用技術，不指向單一目標領域。2016年，DARPA分別啟動了“神經工程系統設計”（NESD，Neural Engineering System Design）項目，旨在研究士兵直接連接電腦的侵入式腦機接口；“革命性義肢”（Revolutionizing Prosthetics）項目，旨在開發可使士兵用腦控制裝置的技術。2017年的“重建主動記憶”（RAM，Restoring Active Memory）項目，旨在研發非侵入式新型腦機接口；2018年的“下一代非侵入性神經技術”（Next-Generation Nonsurgical Neurotechnology，N3）項目，旨在研究腦中多位點同時讀寫而實現人機多任務協同；2019年的“溝通+”（Bridging the Gap Plus，BG+）項目，首次擴展到脊髓接口，豐富了神經控制途徑，或可使士兵通過神經控制多設備。DARPA通過這些項目，使腦機接口從有創、單任務、腦界面向精創、多任務、脊髓界面等方向不斷進步。美國DAPRA與國防部門對這些研究的重視，一方面顯示了腦機接口材料與器件研究在未來各種場景均可發揮至關重要的作用，另一方面也顯示了美國試圖在該領域競爭中建立絕對技術優勢的理念和決心。

特別是近幾年，Neuralink公司憑借其創始人Musk的知名度而備受關注。腦機接口作為該公司商業計劃的核心技術而成為關注焦點。該公司提出的腦機接口設想是使用數千上萬通道的微納加工電極陣列制成腦機通訊界面，從而進行腦信息的高通量讀取與寫入。該技術采用的電極陣列的柔性電極導線和縫紉機式自動化植入方法在臨床應用方面有較好的前景，而且該植入式電極陣列設計已經被證實具有較好的穩定效果。值得提及的是Neuralink目前公開展示的所有分項技術均來自學術領域已發表的研究成果，但在展示中實現的電極通道數、系統集成度以及信號傳輸帶寬等方面均進行了工程優化，神經信息通量（約3000道）遠高于傳統FDA（Food and Drug Administration）認證的人體可用的猶他電極（約100道）。Neuralink系統為腦機接口的界面交互能力帶來了整體的提升。雖然目前Neuralink尚未展示對神經信息實時解碼的計算能力，但神經信息通量的大幅提升已經預示著腦機接口應用場景將發生質變的趨勢。

對神經電信號的記錄與調控是離不開多電極陣列裝置的，而傳統的金屬微絲陣列或硅基陣列均可用于記錄場電位和動作電位信號。在神經元功能的研究與調控方面，多電極陣列在過去二十年內取得了眾多材料與器件方面的突破。同時，神經影像、分子遺傳、顯微成像等技術的進步也已經在腦認知與疾病機制的研究中取得了一系列重要的進展，與這些新技術的聯合有望產生更多原創新突破。但目前的神經電極界面技術無論在體內神經環路研究、生物電子醫療還是腦功能調控等方面都面臨著重大挑戰，也伴隨了大量機遇。目前的體內多電極陣列技術，正在向超高密度記錄、大范圍記錄、創傷微小化、慢性生物相容性、無線高通量采集與調控等眾多新型高性能界面技術與材料方向發展，但目前的技術通常針對某一特點做深入地改進卻不能提高整體器件的應用效果。本文將針對目前體內多電極陣列技術的發展情況進行綜述，并分析未來可實用化的電極技術需要具備的技術特點。

2不同尺度神經電信號記錄原理

在體胞外記錄的電信號包括低頻（主要為0-100 Hz）的局部場電位（LFP，Local Field Potential）和高頻的動作電位（如圖1A）。LFP反映了一定范圍內神經元膜電位總和，而數百Hz到約3000 Hz的帶通濾波后的信號則包含了動作電位的波形。記錄到的動作電位波形一般又可分為單神經元活動（SUA，Single Unit Activity）和多神經元活動（MUA，Multi-Unit Activity），這些動作電位發放的時空特性編碼了大量信息。

圖1 在體神經界面與美國國防部高級研究計劃局神經科技項目群的發展歷程

相對低頻的場電位在腦區之間信息傳遞和同一個腦區內部的神經元之間通過鎖相而進行同步化發放的過程中發揮重要作用，其特定頻段也可以反映一定范圍神經元網絡在大腦清醒、思考、睡眠、癲癇發作等不同狀態下的活動特征。例如，海馬中4-8 Hz的theta波以及與theta周期鎖相的神經元動作電位發放可能在記憶的形成和突觸可塑性方面發揮了重要的作用。

神經系統中獨立的功能與結構單元為神經元，因此在體電生理實驗中記錄單個神經元活動對理解大腦信息處理機制至關重要。各種植入式高通量神經界面技術的重要評判標準之一即對胞外動作電位記錄中的動作電位數量和信噪比，比起膜片鉗技術一次只能記錄一個細胞，胞外電生理電極一般可以記錄到50 μm半徑內的動作電位甚至140 μm范圍內神經元的活動。通常同一個通道記錄到的不同神經元來源的動作電位波形不會完全相同，這樣可以分析出波形不同的多個SUA，即動作電位分揀（Spike Sorting），也有很多研究直接采用MUA進行后續發放頻率計算。間距很近的胞外記錄電極組，例如四極電極和高密度密歇根電極等，可以實現對同一個神經元活動的多位點采集，這樣可以通過更多的波形信息更好地區分多個來源的神經元信號。

神經電信號最早由意大利科學家Galvani采用早期的電極技術記錄到。隨后，Hodgkin和Huxley成功地從0.5-1 mm寬的大王烏賊軸突中檢測到神經活動，進而根據這些電信號的記錄發展出了經典的膜電位理論基礎。1957年，Hubel通過亞微米直徑的鎢絲尖電極成功地從哺乳動物貓腦中極小尺寸的神經元和軸突中記錄細胞外動作電位，而這項發明在神經科學和神經工程領域都產生了深遠的影響。這些電極幫助Hubel和Wiesel在視覺神經生理學方面做出了開創性貢獻，并引導了新型胞外電生理信號記錄探針技術的發展，從四極管電極到微加工硅密歇根微電極陣列和猶他微電極陣列等。

在半導體產業迅猛發展的今天，神經電極技術，包括很多基于微納加工的電極陣列技術，卻長期受到發展緩慢的限制，反映了本領域經濟驅動和產業支撐相對匱乏對技術進步帶來的限制，這些原因主要可以總結為三個方面。首先，電極采樣體積需要盡可能大才能全面理解神經網絡的信息加工，但多點、大范圍地侵入式采樣難免造成更嚴重的神經損傷，而成年動物的腦組織再生能力極弱并局限于很小范圍。其次，設備無論是有線還是無線的輸入/輸出接口及信號采集/轉換設備都受到加工精度、尺寸、重量等多方面限制。而且，電極密度、精度的提高勢必要求尺寸的減小，但微小的金屬電極觸點會帶來嚴重的阻抗升高，進而提高采集系統的噪音，降低信噪比，造成難以調和、互相矛盾的需求。針對這些難點，現在已經有很多材料、器件方面的研究嘗試對兼具記錄與刺激功能的雙向神經界面技術進行改進，其中記錄功能可以實現運動解碼或疾病環路監測、解析，而刺激功能可以實現感覺反饋或感知覺替代、疾病干預，以下將對近期科研領域的進展做詳細綜述。

3在體神經電極陣列材料與器件

3.1在體電極陣列新技術

傳統胞外記錄采用的鎢絲電極等低通道數的記錄為神經科學的發展提供了重要的工具，但與目前快速發展的影像學及鈣熒光和電壓敏感蛋白成像等神經技術相比，這些簡單的胞外電生理器件已不能在時空尺度、分辨率和多元復合功能等方面提供足夠的信息。

高通量的神經記錄可以采集更多的神經元從而利于整體解碼體內神經元網絡的功能產生機制，同時為腦機接口技術提供更多數量的控制自由度和魯棒性。在傳統的基于微納刻蝕技術的密歇根電極基礎上，可以直接增大電極密度，減小尺寸從而增加通道數，這類新型電極陣列的代表是Neuropixels（如圖2G，2J），Neuroseeker和3D（Three dimensional）silicon probe。Neuropixel電極有966個記錄通道，每個通道12 μm×12 μm大，間距25 μm，采用130 nm的CMOS（Complementary metal-oxide-semiconductor）技術加工，整個電極陣列長10 mm，寬70 μm，這種電極陣列有384個記錄通道，而記錄通道與電極位點的對應關系可以由硬件編程控制。在小鼠腦中植入2個Neuropixel電極，可以在5個腦區采集700個以上的神經元活動。Stringer等通過Neuropixel電極和鈣熒光記錄，實現小鼠頭面部肌肉的自發運動模式與小鼠全腦大規模神經活動的相關性分析。

為了提高生物相容性，實現長期穩定的神經記錄，Liu等開發了一種類神經組織的網狀電極列。構成這種電極的線尺寸小于神經元的胞體直徑，而且在大尺度的網孔間隙允許神經元突觸連接生長穿過這種電極陣列，而小尺寸的電極材料也盡量避免了炎癥信號分子在電極表面的聚集導致的膠質細胞反應惡化。例如Wei等開發的微小柔性高密度電極（如圖2H）和Yang等開發的仿神經元電極（如圖2M）等都嘗試針對這些技術難點進行突破。這種網狀神經電極通過類似密歇根電極的微納加工方式產生二維結構后，可以通過注射方式植入腦中時擴散形成三維空間的覆蓋。Guan等開發的神經流蘇電極也可以實現在植入后展開從而對較大范圍的神經元開展研究（如圖2E）。Du等的研究證實，這類柔性神經電極材料可以降低電極尖端微擾動等帶來的組織炎癥反應，從而在一年以上的時間尺度內記錄神經元的活動。

為理解產生特定腦功能的細胞群體的活動規律，需要同時記錄大量的神經元放電，然而由于腦內神經元的密度很高，在記錄盡量多的神經元同時，也要求植入神經器件尺寸較小。由于近年來半導體產業微納加工能力的突飛猛進，目前在高密度神經電生理采集的器件加工方面也有較多進步。

Neuroseeker電極也是用130 nm的CMOS技術生產的電極數達到1344個的電極陣列，也是目前是通道數最多的電極陣列。單個Neuroseeker電極長度為8 mm，因此可以同時記錄感覺皮層、海馬和丘腦的場電位和動作電位。盡管這兩種電極陣列可以應對高密度記錄和深度記錄的挑戰，但由于密歇根電極類器件加工的限制，它們在水平尺度大范圍記錄方面不能提供很好的方案。結合了猶他電極和密歇根電極優勢的3D硅電極陣列，在4行4列排布的16根電極體上每個都有64個電極位點。另外，由于3D硅陣列的切換電路也就是產熱部分是在顱骨外部附著的，因此可以較好地應對產熱對神經活動和神經元存活率可能產生的負面作用。

這些可以進行深部采集的電極陣列通常要面臨腦組織損傷的問題，而為了減小神經元受到的損傷，硬腦膜下多電極陣列也可以記錄到較好的胞外電信號（如圖2A）。例如一種柔性360通道的電極陣列可以在貓的大腦皮層上覆蓋10 mm×9 mm的范圍，并采集睡眠、視覺任務以及癲癇發作等不同狀態下皮層的活動。由于這類電極的水平覆蓋范圍很大，每個電極尺寸為300 μm×300 μm，這些電極記錄的信號無法分離出SUA，但可以分析腦表面電位的傳播方向等信息，并且新一代NeuroGrid陣列上的10 μm×10 μm尺寸的電極已經很接近神經元的胞體尺寸（10-20 μm直徑），這類電極已經可以同時記錄場電位和動作電位。而Zhang等開發的透明可拉伸電極陣列則可以實現光遺傳調控與電生理記錄等功能（如圖2K，2N）。同時Hong等開發的柔性電極陣列也可以記錄視網膜上的SUA（如圖2L）。

由于Neuropixel類電極陣列可以同時記錄多個深度的不同腦區且在每個腦區都可以記錄大量的神經元，因此可能實現對興奮神經網路空間尺度較好地估計。而NeuroGrid類的電極陣列可以對多個表面腦區的功能進行定位。因此結合這兩類電極陣列可以實現廣度和深度同時兼顧的神經信號采集，甚至可能觀察到復雜的認知行為對應的電生理基礎，例如復雜腦網絡的動力學特征和記憶信息在不同腦區之間的傳遞規律。Chung等開發的1024通道聚合物電極針對電極通道數與記錄范圍不足的問題開發了一種較好的電極陣列（如圖2B，2C）。

隨著微納加工電極陣列的密度與精度的提升，伴隨著電極接觸面積減小帶來的電極阻抗升高帶來一定的噪音升高和信噪比的降低，通過增加表面褶皺結構、多孔結構或其他納米結構，金屬電極的記錄阻抗可以得到降低，并且神經刺激的電荷注入上限可以得到提升，而這些表面微納結構可以通過導電聚合物等材料修飾而實現。例如電化學修飾的PEDOT（Poly（3,4-ethylenedioxythiophene））碳納米管或PEDOT離子液體可以有效地降低電極表面的阻抗且其表面均有豐富的納米結構，從而提高電極信噪比。另一方面，神經電極也可以通過導電聚合物材料修飾實現高時空精度的精準藥物控制釋放或者神經遞質和其他神經活性分子例如可卡因的檢測功能，從而進一步拓展腦機接口與其周圍神經元之間的信息溝通能力。另一種可能的調控方式是采用復合了光電極和液體通道（如圖2F，2I）或增加微流控通道從而使用藥物調控（如圖2D），但該類器件制備相對復雜。相比之下，傳統電極僅能進行電信號的采集，并通過電刺激對周圍神經元進行一定的興奮或抑制的無差別刺激，而無法精確調控特定神經遞質受體的活動。

圖2 微納加工電極陣列與器件

3.2在體神經界面納米材料與器件的發展

鑒于半導體納米器件的加工精度、生物相容性和靈活的物理性質，這些器件可能用于開發下一代神經界面。由于納米場效應管尺寸可以加工到10 nm甚至更小，并且其記錄性能不受電極阻抗影響，因此在微納神經器件方向具有很大的潛力。由于神經信號調控或消耗納米場效應管溝道中的電子能力遠強于對大尺寸場效應管的調控，因此這些器件能提供極好的電壓敏感性。并且由于場效應管的內源延遲時間與尺寸系數L成反比，因此這些器件可以達到極高采集速度。過去十年產生了眾多新興的納米場效應管構型，包括彎折納米線，彎曲納米線，硅納米線合并氧化物納米管支鏈，硅納米管，超短通道蝕刻納米線，納米薄膜，多孔微粒，石墨烯等，當然也有整合成網狀結構的納米電子元件。另一方面，半導體聚合物的納米約束也已實現了拉伸性好，體積小的晶體管。上述很多種納米場效應管都可以用于記錄膜電位或胞外場電位信號，并且不同的場效應管還可能實現慢性或急性不同場景的應用。此外，柔性SU-8基底上的彎折納米線場效應管也可以構成三維電極陣列從而采集細胞膜電位，并且磷脂分子鍍層修飾的場效應管還可以實現仿細胞膜的性質，從而改善其插入細胞膜內或跨膜記錄的能力。另外，可響應的分子驅動器還可以讓細胞膜局部穩定性降低，從而輔助采集元件的侵入記錄，這些驅動器通常可以用可見光、近紅外、紫外或射頻信號所激發。

某些納米材料在生物電信號記錄和電刺激等方面的應用已經產生了一些重要進展，例如通過近紅外激光輻照，金納米管可以實現細胞膜局部穿孔，從而實現細胞膜內與膜外電位的同時采集（如圖3A）；進一步使用此原理，多孔納米鉑薄膜可通過光聲穿孔的原理實現超靈敏電信號采集或刺激；通過硅納米線或陣列結構的光熱效應可以用于調控心肌細胞（如圖3C）或者神經元（如圖3D）的活動；微納尺寸的蘑菇狀金屬電極可以通過細胞內吞作用而實現跨膜記錄胞內電位的效果，通過類似原理，垂直的納米柱，納米管和有金屬鍍層的半導體納米線也被證明可以用于胞內記錄或刺激。另一項研究中心，柔性納米線網可以記錄心肌細胞的活動（如圖3E，G）光激活納米顆粒或納米線也可以刺激視網膜實現視覺的替代或增強（如圖3F，I）。在無線記錄或刺激系統的開發方面，目前已經涌現大量相關的技術。例如MoS2二維材料可能作為Wi-Fi頻段能量傳輸的器件（如圖4A）；采用超聲器件已經可以實現外周神經的無線記錄（如圖4B，D）；通過合成模擬細胞膜和離子通道特性的納米場效應管器件可以實現光控的膜電位變化（如圖4C）；通過無線可降解的電極等可以實現持續可控的神經再生治療過程（如圖4E）；而利用細胞級尺寸的微型光電元器件也已經可以實現無線光遺傳（如圖4F，G）。這些方法的出現可能給無線神經刺激或記錄界面技術的發展帶來一系列重要突破。

圖3 神經記錄與刺激的界面納米材料與應用

圖4 用于無線神經界面的納米神經元器件

而另一方面，納米材料和納米結構在組織界面的生物過程研究方面也已經顯示了一些優勢，例如Santoro等研究發現納米結構的細節對細胞貼附、慢性炎癥反應等都可能起到重要的調控作用（如圖3H）。另一項研究中，同時，在柔性和多孔聚合物基底上面加工納米尺度電極可以實現機械性能較好的二維或三維電極陣列。除了網狀電極外，使用聚合物基底上的鉑或者金電極，已經可以實現迄今尺寸最小的神經電極——納米絲線。另外，目前的電極加工技術還可以將電極整合到其他器件平臺基礎上，例如微流控通道壁上面整合的微電極可以做在體神經肌肉接頭的信號研究。

同時，一些納米顆粒類的材料也有潛力成為無線記錄神經活動乃至細胞器活動的元器件。靜息狀態下，神經元膜電位為?70 mV左右，當有興奮性輸入時，可能會產生幾毫伏的閾下波動或者120 mV左右的動作電位。但該電位在細胞膜上面能產生的電場強度由于膜厚度可以變得非常強，因此，電場強度響應的納米元件，例如量子點，可能用于讀取膜電位。當電場變化時，量子點的發光波長迅速紅移并且光強減弱。但目前僅60 nm以下尺寸的量子點可能被裝到類細胞膜的載體上，而大多數量子點很難被整合到神經元的膜上，這一定程度限制了這些材料的應用。與細胞器尺寸在同一級別的納米結構可能具備低細胞毒性的特征，并且可以通過多種途徑被轉運到胞內工作（如圖3B）。例如，納米級熒光鉆石顆粒和內吞金納米桿等可以定位到胞內體上，并可以對軸突轉運進行實時監測。另外，內質網和線粒體等細胞器也可以被具有光熱效應的金納米顆粒或納米硅器件（如圖3C）所調控，從而調節胞內的鈣離子濃度和代謝水平。但是在使用光熱效應激活納米器件的過程中，需要考慮可能同時帶來的活性氧自由基或其他可能產生細胞毒性的效應要盡可能避免。另一類納米器件，DNA（脫氧核糖核酸）納米籠，可以用作向胞內局部轉運生物活性分子或者生物傳感器分子，例如鈣離子、氯離子或pH值的指示劑，從而加深對胞內離子濃度調控神經活動機制的理解。針對這些納米器件的進一步開發和應用可能成為下一代無線神經記錄與調控的重要方式。

總結與展望

以上談及的神經電極器件與材料都屬于神經界面研究領域。神經界面是一個新興的研究領域，它是隨著神經工程和腦機接口技術的興起而發展起來的。目前在神經界面的材料與器件領域已經涌現出大量的前沿進展，包括Neuropixel等微納加工的電極陣列技術和場效應管等納米級神經調控和記錄器件和硅納米線等材料，這些新技術已經針對性地在神經界面性能方面實現了一系列的提升，包括：透明度，柔軟性，拉伸性，良品率，工藝精度，信號長期穩定性，能否無線傳輸，單位體積內通道數，能否貼附或穿過細胞膜等等。并且一些種類材料與器件的工程就緒度已經十分接近成功商業轉化所需的要求。

從腦神經的角度，大腦需要一條與外部世界直接交互的途徑，而不是僅僅依賴于天然的五官以及手腳。無論是治療腦神經疾病、提供腦控機械肢體還是研究腦神經功能的基礎神經科學研究，都需要一個外部媒介來把腦神經信息提取并轉發到外部的電子計算機信息世界中，同樣也要把外部計算機信息傳遞給腦神經。而這個腦機媒介物，是個外來物，它怎么融合到腦組織中與神經系統和睦的無障礙溝通信息就是神經界面的研究目的和內容。在介觀尺度上，它負責準確地獲取腦內一定范圍內神經網絡的活動規律；在微觀尺度上，它需要和特定功能的神經元近距離溝通代表神經信息的電信號；在納觀尺度上，它還要在擁擠的胞外基質中與各種神經遞質、細胞受體，胞外大分子蛋白進行密切的物質與能量交換。神經界面研究可以說是神經科學、生物技術、微納加工、納米技術與材料科學的結合與綜合研究。而神經電極作為這個媒介物的一種主要形式，它的理想設計與實現的發展方向是要同時涵蓋介觀、微觀以及納觀層面上與神經結構交互的要求。

責任編輯：lq