很多不同類型的細(xì)菌和病毒都可能導(dǎo)致肺炎，但目前還沒有簡單易行的方法可以確定特定患者的疾病是由哪種微生物導(dǎo)致的。這種不確定性增大了醫(yī)生選擇有效治療方法的難度，因?yàn)橛糜谥委熂?xì)菌性肺炎的抗生素通常對病毒性肺炎患者沒有幫助。此外，限制抗生素的濫用是遏制抗生素耐藥性的至關(guān)重要的手段。

據(jù)麥姆斯咨詢報(bào)道，近期，美國麻省理工學(xué)院（Massachusetts Institute of Technology，MIT）的研究人員設(shè)計(jì)了一款可以區(qū)分病毒性和細(xì)菌性肺炎感染的納米粒子傳感器，希望可以幫助醫(yī)生選擇合適的治療方法。

“挑戰(zhàn)在于，有許多不同的病原體可導(dǎo)致不同類型的肺炎，即使對患者進(jìn)行最廣泛和最先進(jìn)的檢測，也有50%的概率無法確定導(dǎo)致肺炎的特定病原體。如果患者用抗生素治療病毒性肺炎，可能會導(dǎo)致抗生素耐藥性，這是一個(gè)大問題，而且患者不會好轉(zhuǎn)。”麻省理工學(xué)院衛(wèi)生科學(xué)與技術(shù)學(xué)院和電氣工程與計(jì)算機(jī)科學(xué)學(xué)院John & Dorothy Wilson講席教授、麻省理工學(xué)院科赫綜合癌癥研究所和醫(yī)學(xué)工程與科學(xué)研究所成員Sangeeta Bhatia說。

在一項(xiàng)對小鼠的研究中，麻省理工學(xué)院的研究人員證實(shí)了其開發(fā)的傳感器可以在兩小時(shí)內(nèi)準(zhǔn)確區(qū)分細(xì)菌性和病毒性肺炎，并且僅使用簡單的尿液檢測即可讀取結(jié)果。這項(xiàng)研究成果于近期發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences）上，Bhatia是該研究的通訊作者，Melodi Anahtar博士是該論文的第一作者。

感染特征

難以區(qū)分病毒性肺炎和細(xì)菌性肺炎的一個(gè)原因是，有太多微生物可以引起肺炎，包括肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌，以及流感和呼吸道合胞病毒（RSV）等病毒。麻省理工學(xué)院研究人員在進(jìn)行傳感器設(shè)計(jì)時(shí)，決定專注于評估宿主對感染的反應(yīng)，而不是試圖檢測病原體本身。病毒和細(xì)菌感染會引發(fā)不同類型的免疫反應(yīng)，包括激活可以分解蛋白質(zhì)的蛋白酶。研究人員發(fā)現(xiàn)，這些酶的活性模式可以作為細(xì)菌或病毒感染的標(biāo)志。

人類基因組編碼超過500種蛋白酶，其中許多是由包括T細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和自然殺傷（NK）細(xì)胞等免疫細(xì)胞分泌。由美國斯坦福大學(xué)（Stanford University）醫(yī)學(xué)和生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)科學(xué)方向副教授、該論文的作者之一Purvesh Khatri領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)團(tuán)隊(duì)收集了33個(gè)公開可用的在呼吸道感染期間表達(dá)的基因數(shù)據(jù)集。通過分析這些數(shù)據(jù)，Khatri能夠識別出39種蛋白酶，這些蛋白酶對不同類型的感染有不同的反應(yīng)。

Bhatia和她的學(xué)生隨后使用這些數(shù)據(jù)創(chuàng)建了20種不同的納米粒子傳感器，這些傳感器可以與蛋白酶相互作用。傳感器由涂有肽的納米粒子組成，這些肽可以被特定的蛋白酶切割。每個(gè)肽都標(biāo)記有報(bào)告分子，當(dāng)肽被感染中上調(diào)的蛋白酶切割時(shí)，報(bào)告分子會釋放出來，最終通過尿液排出體外。然后研究人員就可以用質(zhì)譜分析尿液以確定哪些蛋白酶在肺中最活躍。

此外，研究人員分別設(shè)計(jì)了由肺炎鏈球菌、肺炎克雷伯菌、流感嗜血桿菌、流感病毒和小鼠肺炎病毒感染引起的五種不同的肺炎小鼠模型，并利用這些模型測試了開發(fā)的納米粒子傳感器。

在讀出尿液檢測的結(jié)果后，研究人員進(jìn)一步使用機(jī)器學(xué)習(xí)來分析數(shù)據(jù)。使用這種方法，研究人員能夠訓(xùn)練可以區(qū)分肺炎與健康對照樣本的算法，并根據(jù)這20個(gè)納米粒子傳感器區(qū)分感染是由病毒還是細(xì)菌引發(fā)的。

納米粒子傳感器利用宿主分泌的蛋白酶診斷肺炎的機(jī)制示意圖

研究人員還發(fā)現(xiàn)，雖然他們開發(fā)的納米粒子傳感器可以區(qū)分所檢測的五種病原體，但準(zhǔn)確度低于對病毒和細(xì)菌的區(qū)分。研究人員希望能夠開發(fā)一種算法，其不僅可以區(qū)分細(xì)菌和病毒感染，還可以識別導(dǎo)致細(xì)菌感染的微生物類別，這可以幫助醫(yī)生選擇最好的抗生素來對抗這種細(xì)菌。

此外，尿液檢測也可以通過類似于妊娠試驗(yàn)的紙基測試條進(jìn)行，從而具有實(shí)現(xiàn)即時(shí)診斷的潛力。為此，研究人員從開發(fā)出的傳感器中選定了其中的五種，可以使家用檢測更觸手可及。然而，減少檢測環(huán)節(jié)是否還能夠在人體中進(jìn)行有效診斷，這需要更多的工作來證實(shí)，因?yàn)槿祟惐刃∈缶哂懈嗟倪z傳和臨床變異性。

反應(yīng)模式

另外，研究人員還確定了宿主對不同類型感染的一些特定反應(yīng)模式。在患有細(xì)菌感染的小鼠中，中性粒細(xì)胞分泌的蛋白酶更為明顯，這是意料之中的，因?yàn)橹行粤＜?xì)胞對細(xì)菌感染的反應(yīng)比對病毒感染的反應(yīng)更大。

另一方面，病毒感染會激發(fā)T細(xì)胞和NK細(xì)胞的蛋白酶活性，這些細(xì)胞通常對病毒感染反應(yīng)更大。產(chǎn)生最強(qiáng)信號的納米粒子傳感器之一與一種叫做粒子酶B的蛋白酶有關(guān)，這種蛋白酶會觸發(fā)程序性細(xì)胞死亡。研究人員發(fā)現(xiàn)，這種傳感器在病毒感染小鼠的肺部被高度激活，并且NK和T細(xì)胞都參與了反應(yīng)過程。

為了將這種納米粒子傳感器順利放置到小鼠體內(nèi)，研究人員將傳感器直接注射到小鼠氣管中，與此同時(shí)，研究人員現(xiàn)在正在開發(fā)供人類使用的版本，可以使用霧化器或類似于哮喘吸入器來實(shí)現(xiàn)傳感器傳送。他們還在研究一種使用呼氣酒精檢測器代替尿檢來檢測結(jié)果的方法，這可以更快地給出結(jié)果。

這項(xiàng)研究的部分資金來自比爾和梅琳達(dá)·蓋茨基金會（Bill and Melinda Gates Foundation）、楊森研發(fā)（Janssen Research and Development）、國家癌癥研究所的科赫研究所支持（核心）贈款（Koch Institute Support（core）Grant from the National Cancer Institute），以及國家環(huán)境健康科學(xué)研究所（National Institute of Environmental Health Sciences）。

論文鏈接：
https://doi.org/10.1073/pnas.2121778119

審核編輯 ：李倩