藥物發(fā)現(xiàn)領域正處于一個迷人的轉(zhuǎn)折點。這個問題的物理學是可以理解和計算的，然而量子力學計算太昂貴和耗時。 Eroom’s Law 觀察到，盡管技術有所進步，但藥物發(fā)現(xiàn)速度越來越慢，成本越來越高。

最近一篇研究 GPU 計算和深度學習在藥物發(fā)現(xiàn)中的轉(zhuǎn)變作用 顯示出這種趨勢可能很快逆轉(zhuǎn)的希望。

該綜述發(fā)表在 自然機器智能 上，詳細介紹了從分子模擬和蛋白質(zhì)結構測定到生成性藥物設計等挑戰(zhàn)方面的許多進展，這些挑戰(zhàn)加速了計算機輔助藥物發(fā)現(xiàn)工作流程。在高度并行化 GPU 和支持 GPU 的算法的發(fā)展推動下，這些進步為計算化學和結構生物學開發(fā)新藥帶來了新的可能性。

研究人員在藥物發(fā)現(xiàn)和機器學習方面的合作，以確定 GPU 加速的深度學習工具，為這些挑戰(zhàn)創(chuàng)造了新的可能性，如果這些挑戰(zhàn)得到解決，將成為更快、更廉價藥物開發(fā)的關鍵。

研究作者寫道：“我們預計，越來越強大的 GPU 體系結構的日益可用性，以及先進 DL 策略和 GPU 加速算法的開發(fā)，將有助于讓世界范圍內(nèi)更廣泛的科學界能夠負擔得起藥物發(fā)現(xiàn)，并使其易于獲得?！?。

分子模擬與自由能計算

分子模擬為藥物發(fā)現(xiàn)中的許多重要計算提供了動力，是一種計算顯微鏡，可用于利用物理定律進行虛擬實驗。 GPU 驅(qū)動的分子動力學框架可以模擬細胞的機制，從而深入了解基本機制，并通過自由能微擾等計算計算候選藥物與其預期蛋白質(zhì)靶點的結合強度。對分子模擬來說，最重要的是計算勢能面。

在重點綜述中，作者介紹了機器學習潛能是如何從根本上改變分子模擬的。機器學習勢或神經(jīng)網(wǎng)絡勢是一種模型，用于學習能量和力，以便用量子力學的精度進行分子模擬。

作者報告說，自由能模擬從 GPU 中受益匪淺。基于神經(jīng)網(wǎng)絡的力場，如 ANI 和 AIMNet 減少了絕對束縛自由能誤差和力場開發(fā)的人力。其他深度學習框架，如重加權自動編碼器 Bayes （RAVE） 正在推動分子模擬的邊界，采用增強的采樣方案來估計蛋白質(zhì)-配體結合自由能。像 Deep Docking 這樣的方法現(xiàn)在正在使用 DL 模型來估計分子對接分數(shù)并加速虛擬篩選。

蛋白質(zhì)結構測定進展

在過去的 10 年中，有一個 蛋白質(zhì)結構數(shù)量增加 2.13 倍 是公開的。低溫結構沉積速率的增加和蛋白質(zhì)組學的增殖進一步促進了結構和序列數(shù)據(jù)的豐富。

CryoEM 憑借其簡單、魯棒性和對大分子成像的能力，預計在未來幾年內(nèi)將主導高分辨率大分子結構測定。它對樣品的破壞性也較小，因為它不需要結晶。

然而，數(shù)據(jù)存儲需求和計算需求是相當大的。該研究的作者詳細說明了像 DEFMap 和 DeepPicker 這樣的基于深度學習的方法是如何在 GPU 的幫助下為 CryoEM 的高通量自動化提供動力，以確定蛋白質(zhì)結構的。通過 DEFMap ，可以理解局部密度數(shù)據(jù)關系的分子動力學模擬與深度學習算法相結合，以提取與隱藏原子漲落相關的動力學。

用原子精確度預測蛋白質(zhì)結構的 AlphaFold-2 和 RoseTTAFold 模型的突破性發(fā)展，正迎來一個新的結構測定時代。 Mosalaganti 等人最近發(fā)表的一篇文章強調(diào)了這些模型的預測能力。它還展示了如何將蛋白質(zhì)結構預測模型與 cryoelectron 層析成像（ CryoET ）相結合，以確定核孔復合體的結構，核孔復合體是一種由 1000 多個蛋白質(zhì)組成的大規(guī)模細胞結構。 MosaLaMagniti 等人繼續(xù)對核孔復合體進行粗粒度分子動力學模擬。這讓我們對基于人工智能的蛋白質(zhì)結構預測模型、 CryoEM 和 CryoET 的結合所帶來的各種模擬的未來一瞥。

生成模型和深度學習架構

藥物發(fā)現(xiàn)的核心挑戰(zhàn)之一是化學空間的巨大規(guī)模。有 10 個60因此，研究人員需要一種有組織和可搜索的化學空間表示。通過在現(xiàn)有分子的大基礎上進行訓練，生成模型可以學習化學規(guī)則，并在模型的潛在空間中表示化學空間。

生成模型通過隱含地學習化學規(guī)則，產(chǎn)生了他們以前從未見過的分子。這將導致比原始訓練數(shù)據(jù)庫中的分子具有指數(shù)級的唯一性和有效性。研究人員還可以構建數(shù)值優(yōu)化算法，在模型的潛在空間中運行，以搜索最優(yōu)分子。這些在潛在空間中起著梯度的作用，計算化學家可以利用這些梯度來引導分子生成朝著理想的性質(zhì)發(fā)展。

作者報告稱，許多最先進的深度學習架構正在推動更強大的生成模型。圖形神經(jīng)網(wǎng)絡、生成對抗網(wǎng)絡、變分編碼器和轉(zhuǎn)換器正在創(chuàng)建生成模型，以改變分子表征和從頭藥物設計。

卷積神經(jīng)網(wǎng)絡，如化學感受，已被訓練用于預測化學性質(zhì)，如毒性、活性和溶劑化。遞歸神經(jīng)網(wǎng)絡具有學習化學空間潛在表示的能力，可以對多個數(shù)據(jù)集和任務進行預測。

MegaMolBART 是一種基于變壓器的生成模型，在 AI 超級計算規(guī)模上實現(xiàn)了 98.7% 的獨特分子生成。借助對模型并行訓練的支持， MegaMolBART 可以訓練 1B +個參數(shù)模型，以便在大型化學數(shù)據(jù)庫上進行訓練，并且可以針對廣泛的任務進行調(diào)整。

科學計算的百萬倍飛躍

今天， GPU 正在加速計算機輔助藥物發(fā)現(xiàn)工作流程的每一步，從目標闡明到 FDA 批準，在所有方面都顯示出了有效性。隨著計算速度的加快，科學計算正在 GPU 上大規(guī)模并行化。

超級計算機有助于將這些計算擴展到多個節(jié)點和 GPU ，利用快速通信結構將 GPU 和節(jié)點連接在一起。

關于作者

AbrahamStern ）是 NVIDIA Clara Discovery 的產(chǎn)品經(jīng)理。他的興趣在于科學計算和機器學習的交叉點，尤其是在化學和藥物發(fā)現(xiàn)問題上。 Abe 在南佛羅里達大學獲得了計算化學博士學位，之前是加州大學歐文分校的博士后學者。

Nate Bradford 是 NVIDIA 的醫(yī)療內(nèi)容經(jīng)理，分享 AI 框架和解決方案，以幫助開發(fā)人員、研究人員和創(chuàng)新者完成畢生的工作。從加速新療法的發(fā)現(xiàn)到實現(xiàn)醫(yī)療設備的實時傳感，人工智能正在開創(chuàng)醫(yī)療保健的新時代。

審核編輯：郭婷