神經光子學

Neurophotonics

Neurophotonics - 神經光子學，又或稱基于光的觀察大腦與神經系統的技術，在過去幾十年內一直不斷推動著腦部疾病的臨床研究和治療。

過去二十年內，神經光子學發展迅速的同時，也伴隨著人們更多的關注，因此也得到了越來越多的資金支持。新一代的科學工具，技術等發展也讓此門研究發展更甚，研究還有許多工作要做，而這一領域的領先科研團隊和學者們也從未滿足。隨著他們工作的復雜性增加，所使用的光學系統的復雜性也必須增加。

在二十世紀初，光遺傳學技術誕生。這項技術使用了光和基因工程來控制大腦細胞，現在被用于世界各地的大腦研究實驗室。近年來，神經科學家用它來研究動物（如嚙齒動物）中的神經元群，選擇的神經元群尺寸也逐漸增加。

在這一過程中，神經元通過基因工程來表達一種特定的蛋白質標記，如綠色熒光蛋白（GFP）。GFP的存在使細胞在受到藍光照射時發出綠光，這便提供了一個神經活動的視覺指標。通過將傳感器分子與這些標記物相融合，研究人員可以通過調節熒光，研究發出局部活動信號的神經元。

最新發展

Latest developments

這一領域的最新發展之一來自于加州理工學院的研究人員，他們設計了一種被稱為綜合神經光子學的先進技術。他們稱，通過這種技術，可以實時觀察到某一特定腦回路中的數千到數百萬個神經元活動。《神經元雜志》上發表的一篇論文中作了詳細介紹，來自其它14個機構的合作者參與了這項研究。另外，研究通過Advancing Innovative Neurotechnologies (Brain) Initiative得到了美國國立衛生研究院（NIH）腦研究的資助，以及獲得了美國國防部高級研究計劃局、國家科學基金會和Kavli基金會的資助。

“大腦計劃”于2013年啟動，作為一項大規模的計劃，其旨在通過為科學家提供正確的工具和信息來研究各種大腦疾病，如阿爾茨海默病、帕金森病、自閉癥、癲癇和腦外傷，從而加速神經科學研究。自該計劃啟動以來，科學家們一直在開發工具，探索作為大腦功能基礎的神經回路。

綜合神經光子學論文的主要研究者是Michael Roukes。加州理工學院物理學、應用物理學和生物工程的Frank J Roshek教授（從2011年開始與白宮科技政策辦公室合作的五位科學家其中之一）和Michael都共同參與啟動了后來的大腦計劃。

加州理工學院高級研究科學家、《神經元雜志》上’Perspectives’論文的主要作者Laurent Moreaux解釋道："我們發起這個項目是為了解決哺乳動物的許多主要腦核仍然無法用光學生理學研究的問題，因為自由空間光學顯微鏡有內在的深度限制，這是由于不透明組織中光散射的基本現象。

"為了避免這一深度限制，我們設想使用可植入大腦的集成光子學探針，其形狀和大小類似于基于硅柄探針的多電極陣列，這將使我們能夠以分布式方式直接將顯微鏡 "帶入 "大腦，并實現使用功能成像技術在深度上探測數量空前的神經元活動。"

合作是關鍵

Collaboration is key

加州理工學院的研究人員說，這種新的集成神經光子學方法 "比目前的任何方法都有更大的潛力"。它利用了基于微芯片的集成光子和電子電路的最新進展，將這些進展與光遺傳學的進展相結合，并通過使用可植入大腦內部任何深度的光學微芯片的微小組件來發揮作用。這些芯片與熒光分子報告器和光遺傳學執行器結合使用，分別用于以光學形式監測神經元和控制其活動。

什么是熒光分子報告器（Fluorescent molecule reporter）

又稱熒光蛋白/報告分子，為測量單個細胞或細胞群的基因表達的工具。；如GFP, CFP, YFP, mCherry...

什么是光遺傳學執行器（Optogenetic actuator）

一種可改變細胞活動的蛋白質。當暴露于光照時，其就會表達。這些致動器可以用來誘導單個或多個動作電位（可以組織成有規律的尖峰序列，也可以以用戶控制的速度進行偽隨機），抑制神經活動，或修改生化信號通路，對事件的時間進行毫秒級控制。如ChR2, IC1C2, eNpHR等

這個集成配置通過發出微尺度的光束來刺激它們周圍經過基因修飾的神經元，同時記錄這些細胞的活動，揭示其功能。雖然這項工作目前是在動物身上進行的，但Roukes相信它最終也會在人腦中得到類似的應用。

他說：“深度的密集記錄，這是關鍵。我們將無法在短時間內記錄大腦的所有活動。但是，我們是否可以在特定的腦區專注于它的一些重要的計算結構？這就是我們的動機”。

Moreaux也認同，并在論文中指出："我們的目的不僅僅是確定如何增加可以同時記錄的神經元的總數。相反，我們探索了在目標組織體積內實現密集記錄的可能性，以最終實現對局部腦回路活動的完整詢問。我們用‘訊問’ (interrogation)這個詞來表示，通過應用具有單神經元分辨率的模式化、確定性的刺激，來記錄和直接操縱腦電路的單個神經元。

解決問題

Problem solving

該團隊認為，光遺傳學可以解決與神經科學研究依賴植入式電極來測量神經元的電活動有關的一些問題。他們說，由于大腦中的所有電活動干擾，這平均只能可靠地測量一個神經元。大腦不使用光來交流，所以光遺傳學可以使研究人員更容易追蹤大量的這些信號。

然而，許多光遺傳學的大腦研究受制于一個重要的物理限制，Moreaux解釋說。他說："腦組織既散射又吸收光線，這意味著從大腦外部照射進來的光線只能在內部短距離傳播。正因為如此，只有距離大腦表面不到兩毫米的區域可以進行光學檢查。這就是為什么研究得最好的大腦電路通常是傳遞感覺信息的簡單電路，如老鼠的感覺皮層。它們位于大腦表面附近'。

從本質上講，目前的光遺傳學方法不能輕易提供關于大腦深處電路的信息。然而，有了這種新的綜合神經光子學方法，埋藏在大腦深處的電路可被有效地洞察。該技術允許將完整成像系統的微觀元素植入大腦深處的復雜神經回路附近，例如，與記憶形成有關的海馬區和控制認知的紋狀體。

這是與基于電極的方法相比的一個關鍵優勢，"Moreaux說，"因為記錄電信號取決于電極是否與被記錄的細胞非常接近，所以每個電極并不真正允許有太多的重復性。

Roukes將其比作功能磁共振成像（fMRI），一種目前用于對整個大腦進行成像的類似技術。他說："fMRI掃描中的每個體素，或三維像素，通常約為一立方毫米的體積，包含大約10萬個神經元。因此，每個體素代表了所有這10萬個細胞的平均代謝活動。綜合神經光子學的首要目標是實時記錄這10萬個神經元集合中的每個神經元正在做什么。