基因治療是一類在疾病發(fā)生的最根本層面上實現(xiàn)相關(guān)治療的研究策略。現(xiàn)已上市的基因治療藥物大多是以病毒為載體實現(xiàn)基因遞送的。病毒載體的引入無疑會引起人們對該類治療體系的生物安全性產(chǎn)生顧慮。因此，發(fā)展生物相容的基因遞送載體就顯得越來越重要，并且成為具有挑戰(zhàn)性的前沿課題之一。近年來發(fā)展起來的DNA折紙納米技術(shù)是一種獨特的自下而上的自組裝納米技術(shù)，可被用于設(shè)計和制備具有各類尺寸和形貌可控的自組裝納米結(jié)構(gòu)。DNA納米結(jié)構(gòu)和基因藥物具有化學(xué)組成上的一致性，在具有生物相容性的基因遞送載體的設(shè)計上表現(xiàn)出顯著的優(yōu)勢。

圖：DNA折紙結(jié)構(gòu)負載化療藥物和基因藥物，靶向耐藥腫瘤細胞，實現(xiàn)耐藥腫瘤生長抑制示意圖

2012年以來，中國科學(xué)院國家納米科學(xué)中心丁寶全課題組以自組裝的多功能核酸納米結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，構(gòu)建了一系列藥物遞送載體。所遞送的藥物組分涉及化療小分子藥物（J. Am. Chem. Soc.2012, 134, 13396;ACS Nano2014, 8, 6633）、光熱治療納米顆粒藥物（Small2015, 11, 5134;Adv. Mater.2016, 28, 10000）、功能性蛋白類藥物（Nat. Biotechnol.2018, 36, 258），以及核酸類藥物（ACS Appl. Mater. Interfaces2017, 9, 20324;Nano Lett.2018, 18, 3328）。該類多功能核酸納米藥物遞送體系表現(xiàn)出非常好的腫瘤靶向性和生物相容性，可作為全新的疾病診斷和治療平臺。在最近發(fā)表的研究工作中，丁寶全課題組首次利用DNA折紙結(jié)構(gòu)為載體高效且可控地實現(xiàn)了化療藥物阿霉素和線性小發(fā)卡RNA轉(zhuǎn)錄模板的共遞送，完成了化療和基因治療的聯(lián)合給藥。該研究成果以A Tailored DNA Nanoplatform for Synergistic RNAi-/Chemo- Therapy of Multidrug-Resistant Tumors為題被《德國應(yīng)用化學(xué)》雜志在線發(fā)表（Angew. Chem. Int. Ed.2018, DOI: 10.1002/anie.201809452）。

基因治療在癌癥治療領(lǐng)域的研究已經(jīng)被廣泛報道，大多是通過各類陽離子脂質(zhì)體、高分子聚合物和無機納米顆粒等為載體實現(xiàn)基因遞送。多功能DNA納米結(jié)構(gòu)作為一種生物相容的納米載體可以很好地應(yīng)用于基因類藥物的遞送研究。以靶向修飾的三角形DNA折紙結(jié)構(gòu)為載體，首先通過堿基間嵌插的方式實現(xiàn)化療藥物阿霉素的高效負載。隨后，利用核酸鏈間的堿基互補配對策略定點連接上靶向多藥耐藥相關(guān)基因（P糖蛋白和生存素）的線性小發(fā)卡RNA轉(zhuǎn)錄模板。該類化療藥物和基因藥物共負載的DNA納米給藥體系可通過修飾的核酸適配體實現(xiàn)對具有阿霉素耐藥性的乳腺癌腫瘤細胞靶向遞送。通過胞內(nèi)pH響應(yīng)和還原氛圍實現(xiàn)阿霉素和基因藥物的可控釋放，利用RNA干擾的方法實現(xiàn)P糖蛋白和生存素的表達下調(diào)，達到對腫瘤細胞的殺傷。小鼠活體實驗結(jié)果表明，該類DNA納米給藥體系表現(xiàn)出非常好的腫瘤靶向性和生物相容性，能夠?qū)δ退幮匀橄侔┠[瘤模型產(chǎn)生顯著的治療效果。該研究基于生物系統(tǒng)的天然核酸結(jié)構(gòu)，實現(xiàn)了化療和基因治療的聯(lián)合給藥，為惡性腫瘤等疾病的治療提供新的研究策略。

論文的第一作者是國家納米中心助理研究員劉建兵，通訊作者為丁寶全。該研究得到國家自然科學(xué)基金委員會和中科院前沿科學(xué)重點研究計劃等的支持。