4月份，Illumina在德國杜塞爾多夫地區法院對華大集團（BGI）子公司拉脫維亞華大智造提出專利侵權訴訟，稱華大智造的測序產品，包括BGISEQ-500、MGISEQ-2000和相關化學試劑，侵犯了其編號為EP1530578B1的專利，該專利涵蓋了Illumina公司特有的邊合成邊測序技術。

5月中旬，Illumina再次宣布，已在丹麥海事和商業高等法院向華大集團子公司BGI Europe A/S提起了一項專利侵權訴訟，指控BGI的測序產品，包括BGISEQ-500，MGISEQ-2000和相關化學試劑，侵犯了編號為EP3002289B1的專利，該專利涵蓋Illumina專有的合成測序化學。該申訴還指控，BGI使用MGISEQ商標侵犯了Illumina注冊的歐盟商標第8972127號MISEQ名稱。

5月28日，華大智造旗下公司Complete Genomics在美國特拉華地區法院提起訴訟，起訴Illumina公司包括NovaSeq 6000、NextSeq 系列、MiniSeq在內的多款基因測序儀及相關試劑均涉嫌侵犯華大智造在美國專利號為U.S. Patent No. 9，222，132的專利（“132 專利”）。這項專利是有關華大智造專有的2-color測序技術（“2-color sequencing technology”）。

一、測序傳奇

基因，人類生存的密碼。早在19世紀60年代，遺傳學家孟德爾，提出了生物的性狀是由遺傳因子控制。不過，當時的人們沒意識到，這一遺傳因子是什么。

1909年，丹麥遺傳學家約翰遜正式提出“基因”概念。20世紀50年代，沃森和克里克提出DNA雙螺旋結構，人們意識到基因的本質，即具有遺傳效應的DNA片段。

隨著基因的發展，一門新興科學，基因測序誕生了。

基因測序，指通過測序設備，對DNA分子的堿基排列順序進行的測定，即測定和解讀DNA分子中腺嘌呤（A）、胸腺嘧啶（T）、胞嘧啶（C）和鳥嘌呤（G）四種堿基的排列順序。

基因測序的方法，圍繞著通量、讀長、精確度，已經進行了三代更迭。

這里稍微做下科普。所謂“通量”，是提升測序時間的關鍵因素，是指單位時間內所能產生的數據量，一個人擁有30億的堿基，打個比方，如果一秒處理一個堿基，那就需要95.12年，才能讀完一個人的基因，所以，實現高通量很重要。

所謂“讀長”，是指測序反應所能測得序列的長度。我們知道，DNA是一條雙螺旋鏈條，是一個長長的鏈，如果是對一條鏈挨個進行解鏈，那么必然要耗費相當長的時間，所以科學做法都是將這個雙鏈分割成一個個小的片段進行解讀的。

來看技術迭代：

1975年，第一代測序技術為桑格（Sanger）和考爾森（Coulson）提出的鏈終止法，又名“sanger測序法”，是目前唯一可以進行“從頭至尾”測序的方法。

在這個技術基礎之上，第一代測序儀誕生，如：ABI的Prism370A（1986年）、Prism310（1995年）。

基于第一代基因測序技術和設備，1986年，美國科學家提出人類基因組計劃（HGP），與“曼哈頓原子彈計劃”和“阿波羅計劃”，并稱人類三大科學計劃。

1990年，人類基因組計劃正式啟動，依靠第一代測序技術，進行了歷時13年，斥資30億美元的測序，將人類基因組，30億堿基對，繪制成序列圖。對人類疾病、醫學、農業、生物技術等多領域都有重要意義。

2005年，Roche推出454測序平臺，標志基因測序技術進入第二代測序技術（高通量測序-NGS）。

隨后，美國公司Illumina推出了Solexa測序系統（2006年）、ABI推出了SOLID測序系統（2007年）。相比一代技術，二代技術通量提升到0.45Gb/run-50Gb/run，提升了25.6萬倍，成本低、且時間短，完成一個人的基因組測序僅需一周左右。

你看，到了二代技術，測序時間大幅縮短、測序成本大幅下降。

2008年，Helicos推出Heliscope單分子測序儀，第三代測序技術（單分子/納米孔測序）登上舞臺。

此后，Life Ion Torrent推出PGM、PacificBiosciences的SMRT技術（2011）、Oxford Nanopore Technologies開始研究納米孔單分子技術（2012）。

不過，單分子測序，通過增加熒光的信號強度及提高儀器的靈敏度等方法，減少PCR擴增的環節，雖然讀長長（5000bp-20kb）、時間短（最快可達24h），但成本高、準確率偏低，目前還未大規模商業推廣。

▼

二、華大崛起

華大基因，前身為深圳華大基因醫學有限公司，成立于1999年，實際控制人是汪建，被稱為“基因狂人”。

汪建，生于1954年，插過隊、留過學、登過珠穆朗瑪峰，其瘋狂之處，還在于竟給自己提前立了一塊“墓碑”，刻著：汪建，1954-2074。

沒錯，掐指一算，這位“基因狂人”，聲稱自己要活到120歲。

1990年，美國政府批準國際人類基因組計劃（HGP），并宣布：15年內投入30億美元。此時，正在華盛頓大學任基因和細胞檢測的高級研究員，汪建嗅到了機會。

1994年，他留學回國，成立了北京BGI生物科技有限公司，開始為加入基因組計劃總準備。

1999年，汪建與遺傳學博士楊煥明、于軍、劉斯奇等人不謀而合，由楊煥明出任主任、汪建擔任副主任，成立遺傳所基因組中心。

同年，在中國政府未授權的情況下，汪建等人參與人類基因組計劃第五次會議，并宣布：中國愿意承擔其中1%的基因測序任務。

這種“先斬后奏”的膽量，竟隨后獲得官方支持，甚至還獲得資金補貼5000萬元。

隨后，基因組中心購回14臺測序儀，開始開展工作。

2001年，杭州華大基因研發中心，在西湖湖畔成立，主做水稻基因組測序。

2002年，華大基因牽頭中華協作組，承擔10%國際人類基因組單體型圖計劃（簡稱：HapMap計劃），并在2005年，結果刊登在《自然》上。

▼

（圖片來源：孫岳科學網博客）

2003年，華大基因成為國內首個破譯四株SARS病毒全基因組序列，在全球首個公布SARS診斷試劑盒。同年，組建北京基因組研究所。

說起這個，背后還有一段小插曲，2003年，SARS在國內爆發時，汪建就跟隨國家疾病預防控制中心（CDC）主任赴廣東采集樣本，卻無獲而返。這是因為，華大只是8個人創建的民營研究機構，并非“國家隊”，沒有相應防護等級的研究室，按規定不能進行SARS研究。

不過汪建不甘心，于是經過一番努力，從軍事醫學科學院，無償獲取了4株從SARS患者組織樣本提取的冠狀病毒，才開啟了研究。

100小時，5天時間都不到，華大成功研制了冠狀病毒抗體檢測酶免診斷試劑盒。

這坎坷一路，讓汪健意識到資源的重要性。2003年，中國科學院正式組建北京基因組研究所，并將華大基因研究中心收編進“國家隊”。

進入“國家隊”，華大開始順利開展科研服務。2004年，完成禽流感病毒基因組測序，同時開發出了對應的檢測試劑盒。

不過，科研服務雖然當時很吃香，但是科研經費預算有限，增長潛力有限。

2006年，第二代技術，高通量測序儀（NGS）問世，測序能力增加百倍，成本百倍降低。汪建特別興奮，立即訂購一臺，不過因運輸，產品損壞無法運轉。

但他并未放棄，打算再申請再購5臺，審批通過。只是，科研經費本身有限，想要再購入更多設備，很難。

但是，汪建卻對基因測序儀有著強烈的渴望。2007年，他辭去北京基因組研究所副所長職務，南下深圳，建立深圳華大基因研究院，并繪制了“第一個中國人基因組圖譜”。同年，成立了華大健康（現華大醫學）。

一起創業的楊煥明，后來因為被評上中科院院士，目前仍是華大的核心人員，同時也是華大學院的法人。

2010年，在深圳市政府的幫助下，華大基因向國家開發銀行借款15億美元，進口了美國Illumina公司128臺HiSeq 2000測序儀。

別小看這128臺機器，它幾乎占據了全球保有量的一半。

華大基因，也就此成為全球測序通量最大的基因組中心，當年營收業績從5000萬元，飆升至10億元，直接翻了近20倍。

2012年，國際基因測序儀巨頭Illumina作出戰略調整，從科研市場邁向臨床市場，并將NIPT（無創產篩）作為開發點。2013年，它全資收購美國一家做NIPT檢測服務的龍頭，Verinata Health，向下游基因測序服務延伸。

在那段時間前后，華大基因也沒閑著，其從2007年就開始投入做醫學臨床應用的研發，當2010年成立華大健康時，已經有在臨床試驗階段的產品——無創產前基因檢測。而如今貝瑞和康的董事長高揚，也是這個時間離開華大，同Illumina 的中國區銷售周代星共同創建貝瑞和康。

2012年，華大出讓華大科技42%股權，換得光大控股、云鋒基金、紅杉資本等投資，共計13.98億元。

此次融資，是為了接下來一個重要布局：

與Illumina剛好相反，2013年，華大開始向上游測序儀延伸，以1.176億美元收購了美國一家測序儀設備供應商Complete Genomics（簡稱CG）。

2014年，Illumina對下游設備配套試劑進行提價，華大基因受到影響，利潤急速下滑。

于是，華大加快自主研發基因測序儀的步伐，依靠GC的技術積累，研發出了高通量二代測序儀BGISEQ-1000 和 BGISEQ-100（如今這兩個型號已經注銷，換成了新一代的BGISEQ-500）。儀器4年迭代4次，大幅降低了成本，從而能將宮頸癌的基因篩查成本，控制在100元以內。

同年，華大基因測序儀及胎兒染色體非整倍體檢測試劑盒獲批上市，成為CFDA批準的第一個二代基因測序檢測產品，也是全球首個獲批的胎兒染色體非整倍體檢測試劑盒。

2016年，華大承建運營的首個國家基因庫進入收官階段，成為中國第一個、全球第四個國家級基因庫。

2017年，華大基因登陸創業板，成功上市。

三、華大制造到底行不行？

那么華大智造到底行不行？

自己簡單搜集了些資料，覺得也還好，大家可以看下：

以下是基于華大測序儀平臺發的paper，如果在國際期刊上發表測不準的東西，論文應該很快被撤回吧。

華大智造剛在2019年1月宣布，全球的裝機量突破1000臺，數量不多，只是個開始。

看到了一張測序儀的發展軌跡：

作為一個后來者，也可以說是準備追趕者，存在一定的技術落后并不可怕，可怕的是妄自菲薄，自命不堪，幸運的是它本身并沒有，但圍觀的冷嘲熱諷的很多，特別是沒看到華大智造2018明顯的進步，這點相當奇怪。

華大測序儀的兩個關鍵字詞是，自主，國產，就像汽車產業，自主品牌是否完全沒有存在的必要和生存的空間呢，那也不盡然。市場是檢驗企業的唯一標準，我們不妨拭目以待，看看華大智造給我們什么驚喜或是怎樣的笑話。

根據上市公司的年報，上市公司測序儀目前的情況是：科技服務93%、醫學檢測100%用國產測序儀。怪不得illumina最近對華大不是很友好，還給了華大兩個訴訟：

原是公司的第一大客戶，最大的合作伙伴，因為怕其發展太快從而對其進行打壓、限制、制裁。接著這個客戶痛定思痛，去收購了一家上游公司研究再創新，數年之后終小有所成，不僅擺脫對其的依賴，同時也開始供給其他用戶，給該公司帶來了巨大的威脅。于是這家公司開始了各種大小動作，明里暗里，目前看來效果也算是有一點的，好像成功地把其名聲搞臭了。但是真的臭香不了，而真的香也不會一直臭。以我對華大的認識，縱使被黑無數，仍舊是不怕黑、不怕戰的性子，以前是這樣、現在是這樣，未來也還會是這樣，這是一種難能可貴不屈不撓的精神。這樣的劇本似乎和最近的華為事件如出一轍，唯一不同的是華大在八年之前就已經經歷過了。

上市公司是一個很好的示范平臺，我很希望看到在測序儀替換過渡期過去之后，上市公司成本和效率的提升明顯地表現在財報里面，用業績實力粉碎一切質疑，同時這也是對華大智造測序儀最好的肯定。

四、守護護城河，訴訟就是進攻

Illumina為何如此之強，是因為它有檢測設備核心技術這條護城河，其他基因檢測機構需要向它進行設備及原材料采購。

Illumina主打的是二代測序技術，簡而言之，是將DNA分解成短序列，讀取之后再像拼圖一樣重新組裝。但該技術要完成全基因組測序至少花費幾周的時間，由于依賴分子擴增，又容易出現重復序列的問題，且讀長短，在科研和醫學的基因組項目研究中弊端日益凸顯。

近幾年市場上出現了PacBio的SMRT和Oxford Nanopore Technologies（ONT）納米孔單分子測序技術，被稱之為第三代測序技術。最大的特點就是單分子測序，測序過程無需進行PCR擴增。

Illumina需要在技術上做出某些決定性的升級或者改變。

“Illumina在業行中占據支配地位，僅次于壟斷，但這都是基于短讀長技術和價格競爭力。”生物技術公司Veritas Genetics的生物學家兼首席科學官Preston Estep接受CNBC采訪時說：“當面臨全基因組測序時，Illumina的技術就很難做到了。”

而Pac Bio填補了Illumina當前技術堆棧的空白，PacBio可以一次測定比Illumina更長的單個DNA分子，并且具有高準確性。它的測序儀可以查看更長的DNA鏈，也就是長讀長。根據圣地亞哥聯合論壇報的報道，斯克利普斯研究所的心臟病學家、遺傳學家Eric Topol 在推特上對這一收購案打趣道——“‘短’遇見‘長’，‘短’吃掉‘長’。”

“結合PacBio無與倫比的準確性和Illumina的短讀長測序，我們可以獲得更多的應用，加快基因組發現的步伐，并增強我們的創新引擎，這也是自Illumina創立以來的目標。”Illumina總裁兼首席執行官Francis deSouza表示：“PacBio不斷追求提高測序準確性，同時降低成本，這凸顯了長讀長測序在擴展新客戶和應用領域方面的潛力。”

Illumina的成長，絕對離不開中國眾多測序企業的鼎力支持，為了追求測序的通量，大量的購買illumina測序儀，單單2010年，華大基因就從Illumina手中購入128臺高通量測序儀，一舉成為全球最大的基因測序機構， 近兩年國內眾多的基因檢測初創企業及醫學檢驗實驗室，在精準醫學投資熱潮中，購買了大量的illumina測序儀。即使售價高達千萬美金的測序神器Hiseq X ten 2016年統計在中國就有十多臺。

基因測序巨頭Illumina就像美孚石油，除了抽取的是DNA而不是油之外。超過90％的DNA數據都是由Illumina 售出的機器生成的，這家圣地亞哥公司希望繼續保持這種優勢。

訴訟就是最好的進攻武器，通過訴訟手段將潛在競爭對手消滅于萌芽中，其實這種策略是illumina一貫的策略，到底鹿死誰手，我們吃瓜群眾搬起小凳子拭目以待！