有一些疾病例如糖尿病足等引發的慢性傷口一生都有發展為不可治愈潰瘍的風險。然而，目前對慢性創傷的治療仍不理想，缺乏將快速換藥、長效治療和高療效融為一體的理想創面敷料。

有鑒于此，北京航空航天大學樊瑜波教授與牛旭鋒教授提出了一種具有雙層結構的協同可分離微針（MNs），通過一次性敷料實現程序化處理。該微針由殼聚糖（CS）水凝膠為針尖，包合Mg的聚乙烯基吡咯烷酮（PVP）為基底。由于針尖的局部潮濕環境增強了Mg與炎癥微環境的反應，使Mg/PVP基底在幾分鐘內溶解，從而實現協同分離（圖1）。Mg與針尖負載的三七皂苷（PNS）聯合治療，實現抗菌、新生血管、激活良性免疫反應，進而使創面愈合的炎癥、組織增殖、組織重塑三個重疊期達到動態平衡。相關工作以題“Synergistically Detachable Microneedle Dressing for Programmed Treatment of Chronic Wounds”發表于Advanced Healthcare Materials。

微針制備

為了進行微針制備，研究人員將CS和PNS依次溶于乙酸溶液并真空澆筑成針尖，而后浸泡于NaOH溶液中除酸并交聯CS，接著將Mg顆粒沉積于CS上，加入PVP制備得到PVP-Mg基底。在制備過程中，為防止Mg在酸性溶液中的反應，需將整個模具浸入NaOH（10% w/v）水溶液中，并使CS固化。

圖1 雙層微針

協同分離

相較于CS/PVP MNs，CS/Mg-PVP MNs扎入模擬傷口后產生大量氣泡（圖2），基底快速崩解，染料滲透性增加。這歸因于Mg與炎癥微環境反應產生H?，促進了針尖基底分離，增加藥物滲透性。同時，扎入模擬傷口5分鐘后去除微針基底，發現CS/Mg-PVP MNs的基底分離率（87.5%）顯著高于對照組（29.3%）與其他實驗組（圖3a），說明Mg可以有效提高針尖分離率，實現針尖協同分離。

圖2 微針體外分離試驗

藥物爆釋與緩釋

研究人員以牛血清白蛋白（BSA）為生物大分子藥物，羅丹明B（RhB）為小分子藥物研究微針的可編程的多級釋藥。研究發現，當藥物載于PVP基底時，Mg反應產生大量H?氣泡并在基底中形成空腔。腔體可增加反應面積，加速PVP的溶解，導致藥物的爆釋（圖3b）。藥物釋放量為~90%時，相較于CS/PVP MNs，CS/Mg-PVP MNs中的BSA（40min→9min）和RhB（30min→9min）釋放時間均減少（圖3c）。而當藥物載于CS針尖時，有無Mg的兩種微針均顯示出藥物的長效釋放（圖3d）。

圖3 藥物釋放曲線

金黃色葡萄球菌感染的糖尿病傷口愈合

SD大鼠體內研究發現，對金黃色葡萄球菌感染的大鼠進行治療10天后，PNS-CS/Mg-PVP MNs組的傷口面積（6.34%）遠小于對照組（Control）（34.43%）（圖4b，c），其肉芽組織厚度（1271.7μm）也遠大Control組（437.4μm）、CS/PVP MNs組（606.4μm）和CS/Mg-PVP MNs組（838.3μm）（圖4d），并且PNS可促進細胞再上皮化（圖5）。MTS結果顯示Control組會形成血痂（圖6），并且血痂下出現異常柱狀上皮堆積及上皮細胞增生，說明因細菌感染導致創面愈合異常及增生性瘢痕。但實驗組幾乎未見血痂形成，并且PNS-CS/Mg-PVP MNs新生成的成纖維細胞可以促進膠原沉積進而實現細菌感染引起的慢性創傷的愈合。同時，針對血小板-內皮細胞粘附分子（CD31）的相關定量分析顯示，PNS-CS/Mg-PVP MNs通過延長PNS的釋放可促進血管生成，其新生血管量（8.51%）為Control組（2.27%）的3.75倍。在炎癥程度上，PNS-CS/Mg-PVP MNs和CS/Mg-PVP MNs的治療均下調了創面組織炎癥因子IL-6和TNF- a 這歸因于它們釋放的Mg2?抑制炎癥因子分泌，降低創面炎癥反應。而兩組炎癥程度非常相似，說明整個給藥系統中主要的炎癥調節因子是Mg2?。并且兩組釋放的Mg2?還可促進巨噬細胞由M1型向M2型轉化，這降低了創面的促炎作用，使創面由最初的炎癥階段過渡到組織增殖重塑階段。

　　綜上所述，研究人員開發了一種簡便的雙層可分離式微針策略以實現細菌感染的慢性傷口的程序化治療，基底中包合的Mg可協同加速針尖分離，從而通過一次性插入實現在編程時間點的多階段藥物釋放。并且微針可以殺菌，促進慢性傷口的新生血管形成，同時調節巨噬細胞表型轉換以減少炎癥。這種雙層可分離式微針是一種創新的程序化療法，并顯示出改善皮膚傷口治療的巨大希望。