4.產前DNA 測序（2013）

　　產前DNA檢測已經發展到無創產前基因檢測（NIPT）階段

　　目前已經可以通過母體外周血提取胎兒游離 DNA（cffDNA），進行篩查疾病

　　成熟期：已成熟

　　突破點：通過一小管母親血液中的胎兒DNA對基因測序

　　重要性：在胎兒出生前進行基因檢測，排除多種基因缺陷病

　　該領域主要參與者：Illumina、Verinata、Sequenom、Natera、Ariosa、LifeCodexx、盧煜明

　　提到產前DNA測序就不能不說Illumina和Verinata。2013年1月7號，Illumina——這家世界上最廣泛使用的DNA測序儀的生產商以3.5億美元收購了Verinata公司。而Verinata不過是一家幾乎還沒有收入的創業公司。吸引Illumina的是Verinata的先進技術：對未出生胎兒進行DNA測序。這項技術可以通過一小管母親血液中的胎兒DNA而檢測唐氏綜合癥。在以前，唐氏綜合癥檢測意味著要從胎盤或羊水中獲取胎兒的細胞，這些方式都具有一定的流產風險。

　　利用母親的血液可以獲取胎兒基因組信息，一些患者為了了解自己的遺傳性疾病或諸如癌癥等疾病而接受基因組測序，但是將來人類無需等到發病了才去做測序，在出生時就知道相關的信息。根據中國香港科學家盧煜明的研究，母親血液中游離的DNA中有15%是來自于胎兒。

　　通過快速的DNA測序技術，這些片段可以轉變為大量的信息，不過后來，Verinata的創始人、斯坦福大學生物物理學家Stephen Quake很快發現，利用母親血液中的胎兒DNA除了可以篩查染色體異常外，還可以對胎兒進行全基因組測序，這樣就可以在胎兒出生前排除患有囊性纖維化（cystic fibrosis）、β-地中海貧血癥以及自閉癥等風險。而且這項基因檢測成本一直在下降。

　　目前，已經發展到無創產前基因檢測（NIPT）階段，這項技術是通過母體外周血提取胎兒游離 DNA（cffDNA），進行篩查如唐氏綜合征，Rh血型，性染色體異常，以及胎兒性別，是測序中競爭最為激烈的領域。無創產前基因檢測在全球，尤其是在低收入和中等收入國家逐漸普及。不過產前檢測讓醫生面臨的法律與道德義務變得更加復雜，近日衛計委發布了通知，無創產前篩查和診斷試點正式取消，篩查機構必須獲得新的職業許可證書。成人可以決定是否對自己的基因組進行測序，而未出生的胎兒是不能對此表示意見的。這些信息可能會影響人的一生。甚至有人提出提供檢測的服務商，應該將其報告限制在20種左右最常見的嚴重疾病中。

　　5.深度學習（2013）

　　深度學習技術推動人工智能向前發展的核心力量

　　為醫生提供可供選擇的循證治療方案，已經實現幫助醫生做出更好的決策

　　成熟期：正在使用

　　突破點：神經網絡深度學習算法，使神經網絡的能力大大提高

　　重要性：試圖模擬大腦的工作方式，提高醫療效率，尤其在腫瘤治療領域力圖實現精準治療

　　該領域主要參與者：谷歌、谷歌、蘋果、IBM、微軟、Facebook、百度等

　　深度學習是和人工智能的發展深度結合在一起的。其實，深度學習并不是新生事物，它是傳統神經網絡（Neural Network）的發展。神經網絡研究領域的領軍者Hinton在2006年提出了神經網絡深度學習算法，使神經網絡的能力大大提高，向支持向量機發出挑戰。Hinton和他的學生Salakhutdinov在頂尖學術刊物《Scince》上發表了一篇文章，開啟了深度學習的篇章。

　　深度學習的核心就是算法，算法模型也經歷了一個快速迭代的周期，Deep Belief Network、Sparse Coding、Recursive Neural Network， Convolutional Neural Network等各種新的算法模型被不斷提出，而其中卷積神經網絡（Convolutional Neural Network，CNN）更是成為圖像識別最炙手可熱的算法模型。目前已經在語音識別、圖像識別等應用非常廣泛。

　　在醫學領域，以深度學習為基礎的人工智能，從學習在豐富的醫學數據中識別復雜模式的算法，到為個性化醫療提供對現實世界證據的分析，再到發現與 DNA 結合的蛋白質的序列特異性和怎樣用其協助基因組診斷以及個性化治療，在醫學成像上可提高分辨率、分析的廣度和速度以及診斷上帶來了非常了不起的進步，甚至在藥物開發和更廣泛的治療干預上顯示出了巨大的潛力。

　　尤其是谷歌，已經成了吸引深度學習和人工智能人才的磁鐵。2013 年 3 月，谷歌收購了一家創業企業，它的創始人是多倫多大學的計算機科學教授杰弗里·辛頓——是贏得默克比賽的團隊成員。辛頓會同時兼顧大學和谷歌的工作，他說計劃“在這一領域中提出構想，然后把它們用在真正的問題上“，這些問題包括圖像識別、搜索，和自然語言理解。

　　2012年6月，谷歌展示了當時最大的神經網絡之一，其中擁有超過10億個連接。由斯坦福大學計算機科學教授吳恩達和谷歌研究員杰夫·迪安帶領的團隊，給系統展示了一千萬張從YouTubu視頻中隨機選擇的圖片。軟件模型中的一個模擬神經元專門識別貓的圖像，其他專注于人臉、黃色的花朵，以及其他物體。由于深度學習的能力，即使沒人曾經定義或標記過，系統也識別了這些獨立的對象。IBM的沃森在腫瘤精準治療領域，能夠在幾秒之內篩選數十年癌癥治療歷史中的150萬份患者記錄，包括病歷和患者治療結果，并為醫生提供可供選擇的循證治療方案，已經實現幫助醫生做出更好的決策。

　　在2011年到2015年的五年時間，人工智能領域的并購資金從2.82億美元增長到2015年的23.88億美元，而并購數量也從67起增長到397起。以谷歌、蘋果、IBM、微軟、Facebook為代表的等行業巨頭正在通過并購進行產業布局。

　　6.基因組編輯（2014）

　　CRISPR的工作流程，創新性地利用RNA

　　通過基因編輯攜帶定向突變的靈長類動物的能力，為科學家研究與遺傳相關的疾病提供方法

　　成熟期：進入到診斷

　　突破點： 利用基因組工具構建出兩只攜帶有特定基因突變的猴子

　　重要性：為人類疾病研究提供了新的有價值的工具

　　該領域主要參與者：云南省靈長類生物醫學重點實驗室，Jennifer Doudna（加州大學伯克利分校），張峰（麻省理工學院），George Church（哈佛大學）

　　科學家們認為，CRISPR可能是自20世紀70年代生物技術時代開啟以來出現的最重要的基因工程技術。CRISPR系統具有搜索和替換DNA的雙重功能，可以讓科學們通過替換堿基，輕松的改變DNA的功能。目前已經證實，利用CRISPR可以治療小鼠的肌肉萎縮、罕見肝臟疾病，使人類細胞免疫HIV等驚人的功能。在資本市場上，都是千萬美元級別的投資。Emmanuelle Charpentier在歐洲創立了CRISPR Therapeutics。Jennifer Doudna之前與張鋒共同創立了Editas Medicine，離開Editas Medicine后她現在創立了一家小公司Caribou Biosciences。

　　CRISPR/Cas是在大多數細菌和古細菌中發現的一種天然免疫系統，可用來對抗入侵的病毒及外源DNA。最先試驗的是一對出生在昆明科靈生物科技有限公司（Kunming Biomedical International）和云南靈長類動物生物醫學研究重點實驗室里雌性雙胞胎恒河猴明明和玲玲。在體外受精后，科學家用了新型DNA工程技術CRISPR在受精卵中編輯修改了3個基因。標志著CRISPR可以在靈長動物體內完成靶向遺傳修飾。在過去幾年，CRISPR由加州大學伯克利分校、哈佛大學、麻省理工學院等機構的研究人員研發出來。這項技術已經開始轉變科學家對遺傳工程的理解，因為它可以讓他們精確并相對輕松地改變基因組。

　　CRISPR可以精確并相對容易地，在染色體上的某個特定部位改變DNA，理論上，這項技術可以在培養皿中改變任何動物細胞類型的基因，包括人類細胞。CRISPR與早期的基因組編輯方法：鋅指核酸酶（ZFN）以及轉錄激活因子樣效應物核酸酶（TALEN）系統相似。但是后兩種方法都是利用蛋 白質來定位靶序列，這些蛋白質通常很難生成且成本高昂。CRISPR利用的是RNA，使得設計它們變得較為容易。

　　某個基因變異的重要性通常并不明確，它很可能會致病，也可能僅僅和某種疾病間接相關，CRISPR可以幫助研究人員找到確實能致病的突變。在究竟誰該擁有CRISPR專利問題上，雖然還有爭議，人們普遍認為是Charpentier和Doudna推動了CRISPR編輯的發展，張峰則是通過證實它能夠在真核細胞中起作用揭示了它的巨大潛力，來自哈佛醫學院的George Church獨立證實了張鋒的這一研究發現。

　　CRISPR未來最有潛力的應用是，修復人類組織中的基因，可以治療諸如血友病、罕見代謝疾病、亨廷頓氏病和精神分裂癥等基因疾病。隨著對CRISPR系統認識的加深，實驗設計的優化改造，相信其靶向效率會進一步提高，CRISPR以及其衍生技術終究會帶來一場科學史上的巨大變革。

　　7.大腦成像圖（2014）

　　清晰的大腦成像圖讓神經科學家更完整深入地觀察大腦結構

　　極為精細的大腦成像圖，第一次在細胞水平上剖析了人類大腦，為神經科學家提供了解讀其無窮復雜性的指南

　　成熟期：尚未完全成熟

　　突破點：高分辨率，以20微米的尺度展現了人類大腦的結構

　　重要性：能夠讓神經科學家更完整深入地觀察大腦結構，了解大腦不同區域之間的相互作用，腦結構及其對人行為的控制

　　該領域主要參與者：Katrin Amunts（德國尤利希研究中心），Alan Evans（蒙特利爾神經學研究所），Karl Deisseroth（斯坦福大學）、圣路易斯華盛頓大學

　　人腦一直是個神秘地帶，人類也一直試圖了解人腦的全部，“歐洲人腦計劃”（提出在巨型計算機上對人腦建模）、“美國腦計劃”（要從多個維度獲取大腦活動數據并對此建模）這些雄心勃勃的計劃，都在嘗試創建一個廣泛的大腦活動的圖片。

　　大腦圖譜的早期工作應該要歸功于神經解剖學家們，其中最有名的應該是布魯德曼（Korbinian Brodmann）在20世紀初的工作。在此之前，關于大腦的不同區域負責不同功能的觀點已經隨著顱相學的流行而興起，在布洛卡（Broca）等腦區的功能而得到強化。然而，布魯德曼關注于腦區的細胞構筑，未從3D空間來建立大腦的模型。3D大腦模型的出現，得益于法國神經解剖學家Jean Talairach，他在于1967年提出一個3D的大腦模型，與Tounoux 于1988年進一步完善此大腦模型。

　　目前最通用的模板，是加拿大蒙特利爾神經研究所（Montreal Neurological Institute，MNI）于90年代表所建立的MNI系列模板。在最早的嘗試中，他們掃描了241個正常志愿者的大腦結構，按照Talairach大腦圖譜的方式，使用標志性的大腦結構對每個受試者的大腦進行標定，得到每個大腦的AC-PC線和大腦的外部輪廓。目前使用更為廣泛的是ICBM152模板，也是由MNI出品，然而MNI305和ICBM152模板中無法清楚地看到每個大腦的結構。

　　在德國尤利希研究中心與MNI共同完成的“Bigbrain”項目中，建立了第一個細胞級別的超高分辨率的大腦3D模型：由7404個組織切片組成的，分辨率達到20微米，幾乎精確到了分子級別。這個花了十年的地圖集，在超級計算機的幫助下將它們數字化縫合在一起，超清晰3D大腦模型的建立，有望為今后神經成像提供一個更加標準的大腦圖譜，也為今后建立標準3D大腦模型提供了新的途徑。

　　清晰的大腦成像圖得益于技術的創新，比如德國尤利希研究中心的Amunts正在開發一種這樣的技術，使用偏振光來重建腦組織中的神經纖維的三維結構。在斯坦福大學的神經科學家和生物工程師Karl Deisseroth的實驗室開發了一種名為Clarity的技術，允許科學家直接看到完整腦中神經元和電路的結構。今年7月，美國圣路易斯華盛頓大學的一個研究小組稱，他們繪制出迄今最全面、最精確的人類大腦圖譜，其中97個人類大腦皮層區域此前從未描述過，屬于首次公布。
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